由于FDA法规没有给出临床研究中方案偏离的定义，也没有将临床研究过程中可能发生的各类偏离进行系统分类，所以FDA近期发布了一份有关临床研究中方案偏离的指南文件草稿，用于确保能从药品，生物制品及医疗器械的方案偏离报告中获得尽量多的有用信息。小编梳理关键要点信息，为您呈现如下： 方案偏离指的是临床研究方案中规定的研究设计或程序的任何变化，分歧或偏差。 重要方案偏离指的是可能显著影响研究数据的完整性、准确性和/或可靠性，或可能显著影响受试者权利、安全或福利的方案偏离。
方案偏离可以通过多种方式进行识别，例如，由研究中心工作人员/研究工作人员通过研究中心监查/集中监查/研究记录和程序稽查/监管检查等途径进行识别。方案偏离可能发生在多个层面，比如受试者层面（错过访视，入选受试者不符合合格标准等），研究中心层面（试验用药的储存超出方案要求的温度范围），以及研究层面（比如提前揭盲治疗分配）。此外有些偏离对研究数据质量或患者安全性的影响有限，而有些偏离可能会增加受试者的风险和/或对数据质量产生不利影响。 FDA在审查临床研究数据时，会考虑方案偏离的数量和类型对临床研究数据的影响。FDA可能会因为以下偏离情况得出临床研究不充分或控制不佳的结论： 如前面定义所说，重要方案偏离指的是可能显著影响研究数据的完整性、准确性和/或可靠性或可能显著影响受试者权利、安全性或福利的方案偏离。虽然有时会使用其他术语（如重大、关键和显著）对此类方案偏离进行分类，但FDA建议使用“重要偏离”这个术语涵盖重大、关键和显著偏离这些术语。
对于临床方案而言，定义重要方案偏离并提供该临床研究的预期的方案偏离对后续的临床研究工作是有帮助的。
以下是FDA认为可能影响受试者保护和安全性评估的重要方案偏离举例：
•未实施旨在评估受试者安全性的研究程序或未能充分监测受试者；
•实施了方案禁止的可能增加受试者风险的和/或影响器械安全性和有效性评估的伴随治疗（例如，药物相互作用）；
•未获得知情同意书或未满足FDA关于受试者保护的法规要求；
•未保护受试者的私人健康信息；
•未对符合排除标准的受试者停用试验用药物；
•对受试者进行错误治疗或剂量错误或植入错误器械；
•未遵守方案中规定的随机化方案；
以下是FDA认为可能降低有效性结论可靠性的重要方案偏离举例：
•违反特定受试者人群的关键入组标准，从而纳入不合格受试者
•未能收集数据以评价重要的研究终点（例如，主要或次要终点）
•超出研究方案规定的揭盲理由，提前揭盲试验受试者的治疗分配。
不符合重要偏离定义的都属于非重要偏离，一般表述为轻微偏离，非关键偏离和非重大偏离。
非重要方案偏离包括但不限于：
与方案规定的访视时间的微小偏离；
签署的知情同意书中缺失受试者姓名首字母等；
在临床研究期间，研究者负责保护受试者的权利、安全和福利。向申办方报告方案偏离时，研究者应确定重要偏离。•研究者应向申办方报告他们所知道的所有方案偏离，特别是重要方案偏离。
•当研究者考虑偏离IRB批准的临床方案时，应事先获得申办方和IRB批准；迫切需要消除对受试者的明显直接危害时，可以不用事先获得批准。
•研究者必须及时向IRB报告研究活动中的所有变更以及涉及受试者或其他人的所有非预期问题，未经IRB批准，不得对研究进行任何变更；除非有迫切需要消除对受试者的明显直接危害的情况，可以不用事先获得批准。•对于紧急情况下保护受试者生命或健康而做出的任何偏离研究计划的情况，应在紧急情况发生的5个工作日内尽快通知申办方和IRB。除此类紧急情况外，研究者必须事先获得申办方对计划变更或偏离的批准，如果这些变更或偏离可能影响计划的科学合理性或受试者的权利、安全性或福利，还需要事先获得FDA和IRB的批准。 申办方负责监测临床研究，并确保研究按照研究计划和方案进行。申办方还应对研究者进行方案培训，以促进其遵守方案，并提供识别重要方案偏离的培训。申办方应将计划的监督重点放在关键试验活动上，以改善对重要方案偏离的检测。在可能的情况下，应在临床研究开展期间及时纠正或解决已识别的重要方案偏离，以最大限度地降低受试者的风险并保持临床研究的质量。 对于药品或生物制品的临床研究报告，申办方应在正文中纳入对重要方案偏离的讨论。在临床研究报告附录的患者数据列表部分，申办方应提供所有试验参与者与重要方案偏离列表。对于器械研究，申办方应在其上市前批准申请中说明研究者偏离研究计划的情况。 除了上述在其临床研究报告中纳入方案偏离信息外，在临床研究开展期间，申办方必须报告药品的严重和非预期疑似不良反应, 生物制品的新药研究豁免（IND）生物利用度/生物等效性研究的严重不良事件, 或医疗器械的非预期不良反应。申办方应在此类强制性报告中注明方案偏离何时导致这些事件的发生（例如，未收集用于监测潜在药物安全性事件的安全性实验室检查，随后发生了安全性事件，且为严重事件）。 对于非重要方案偏离，申办方应记录并评价这些偏离，以确定这些方案偏离的类型和数量是否需要重新分类；如果申办方确定需要重新分类，则应通知研究者重新分类。申办方应仔细考虑研究者的方案偏离请求，以确定是否需要进行方案修订，以促进所有研究者开展试验的一致性。申办方应在方案中纳入适当程度的灵活性，以减少研究中故意的方案偏离。 申办方可以通过使用设计质量原则来制定研究方案，防止发生重要方案偏离或减轻其影响。比如可以通过以下方式，最大限度地减少方案偏离的发生：
•建立灵活的入组标准，给予研究者更多的自由裁量权，并删除不必要的入组标准；
•审查禁用药物，考虑纳入仅在非常短的时间内服用且不会影响患者安全性或疗效评估的药物。
根据FDA的法规要求，IRB负责审查和批准临床研究的启动并进行定期审查。此类审查的主要目的是保护受试者的权利和福利。 对于药物的临床研究，研究中的所有变更必须先得到IRB的批准；但是对于必要消除对受试者的明显直接危害的变更例外。研究方案中的所有变更也必须先得到IRB的批准，旨在消除对受试者的明显直接危害的方案变更可立即实施，并随后通知FDA和IRB。对于医疗器械的临床研究，如果变更或偏离可能影响计划的科学合理性或受试者的权利、安全性或福利，研究者需事先获得IRB和FDA批准。 通常情况下方案变更需要得到IRB或FDA的审查及批准。当预期方案或知情同意书发生紧急或突发变更时，申办方和临床研究者应尽早与IRB联系。对于医疗器械，以下情况可以在未经FDA批准的情况下对临床研究计划进行方案变更：
1）方案变更不影响临床研究得到的数据或信息的有效性，或最初的患者风险收益关系；
2）方案变更不影响研究计划的科学合理性；
3）方案变更不影响参与研究的受试者的权利、安全或福利。
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